1905 május 16-án, Grand Islandben (Nebraska állam) született. Omahában járt középiskolába, majd két éven át a minnesotai egyetemen tanult. Újságírónak készült, egy barátja rábeszélésének engedve választotta a színészi pályát. 1925-től 1927-ig az omahai színház tagja volt, 1928-ban New Yorkba utazott, egyetemi és más társulatokban játszott. 1929-ben a Broadway-n lépett a világot jelentő deszkákra, majd Washingtonban, a National Junior Theatre szerződtette.

1935-ben Hollywoodba hívták filmezni. A magas, ragyogó kék szemű fiatalember tehetsége azonnal felkeltette a producerek figyelmét. Első filmszerepét A farmer feleséget keres című filmben játszotta. Leggyakrabban kalandos történetekben szerepelt, de emlékezetes drámai alakítások is fűződnek a nevéhez. John Ford rendező személyében talált rá kedvenc mesterére. Világsikerű filmek sorát forgatták együtt. A nyitányt az Érik a gyümölcs (1940) című Steinbeck-regény adaptációja jelentette. Óriási kritikai- és közönségsikert aratott, Oscar-esőben fürdött – Fonda „csak” jelölést kapott, John Ford viszont el is nyerte a „Legjobb rendező” Oscar-díját.

A fiatal színész pályafutása töretlenül ívelt felfelé. Pályájának következő meghatározó állomását a Különös eset (1943) rendhagyó westernje jelentette. Jelölték a „Legjobb film”- Oscar-díjára, Fonda alakítása elismerő kritikák özönét kapta.

1944-45-ben a haditengerészetnél teljesített katonai szolgálatot. Leszerelése után csillaga üstökösként száguldott felfelé. Leggyakrabban kedvenc mestere westernjeiben tűnt fel: John Wayne után ő volt John Ford legkedvesebb, legtöbbet foglalkoztatott színésze. A Clementina kedvesem (1946) volt leszerelése utáni első nagy sikere. Újabb közös, eget-földet rengető sikert pedig az Apacserőd (1948) látványos westernje hozott. 1956-ban Pierre Bezuhov szerepét alakította a „Háború és béke” amerikai változatában, a bűbájos Audrey Hepburn partnereként.  A kritikusok által „képeskönyvnek” minősített szuperprodukció óriási közönségsikert aratott; annak idején, nálunk, Magyarországon is zsúfolt teltházakkal játszották a mozik. A Tizenkét dühös ember (1957) című megrázó dráma filmváltozatának nemcsak főszereplője, hanem producere is volt egyben.

Ezután felváltva játszott westernekben és háborús produkciókban, szinte valamennyi nagy sikert aratott. Intellektuális, természetes, átélt játékstílusa minden műfajban remekül érvényesült. A Bádogcsillagban (1956) ő volt a seriff, aki így oktatta - Anthony Perkins által alakított – fiatal tanítványát: „ Embert ölni bűn. De ha mégis rákényszerülsz, a legjobb, ha biztosra mész…”

A monumentális emberi erőfeszítés monumentális képi megvalósítást igényel. Ennek az elgondolásnak megfelelően, a hatvanas évek elején sorra születtek a látványosabbnál látványosabb háborús szuperprodukciók. Közülük a két legkiemelkedőbb A leghosszabb nap (1962) és A halál ötven órája (1965) volt. Mindkettő világsikert aratott, Fonda mindkettőben játszott. A leghosszabb napban, sokezres statisztasereg mellett, óriási sztárparádé részeseként, epizódszerepet játszott. A fekete-fehér (!), szélesvásznú monstre alkotás megrázóan, drámai erővel mutatta be a normandiai partraszállást. A halál ötven órája (1965) a németek utolsó nagy áttörési kísérletét, az ardenneki csatát elevenítette fel, hihetetlenül látványosan, történelmi hűséggel. Azok közé a kivételes alkotások közé tartozott, amelyekben a káprázatos technikai megoldások sikeresen ötvöződtek az emberi mondanivalóval. Talán az egyetlen filmalkotás volt, amely a gyűlölt ellenséget emberként, elfogultság nélkül mutatta be. Fonda Kiley ezredes szerepében kiemelkedő alakítást nyújtott. Méltó partnere volt Robert Shaw, aki a német ezredest játszotta, ugyancsak kitűnően.

A hatvanas években szinte minden műfajban sikerrel szerepelt. A szex és a hajadon (1964) vígjátékában Tony Curtisszel, Nathalie Wooddal és Lauren Bacall-lal komédiázott, majd ismét Tony Curtisszel szerepelt együtt: ezúttal egy sokkoló, lélektani-bűnügyi drámában, A bostoni fojtogatóban (1968). Curtis élete legnagyobb drámai alakítását nyújtotta a pszichopata gyilkos szerepében, Henry Fonda a rendőrfelügyelőt játszotta, nagyszerűen.

Charles Bronsonnal már A halál ötven órájában is együtt játszott, újabb közös szereplésükre a Volt egyszer egy Vadnyugat (1968) olasz-amerikai westernjében került sor, amelyet a Cinecittában forgattak, Sergio Leone rendezésében. A csodálatos vadnyugati film iskolát teremtett, új magasságokba emelte a korábban sokszor – talán jogosan – alábecsült műfajt. Fonda életében először, és egyben utoljára játszott negatív főszerepet. A gyilkos Frank szerepében remekelt, játéka minden kritikus és mozirajongó elismerését kivívta. Talpig feketébe öltözött gonoszként, alakítása bevonult a filmtörténetbe. A világsiker öt évvel később újabb meghívást eredményezett az olasz filmfővárosba.

A nevem: Senki (1973) Sergio Leone produkciójában készült, Leone asszisztense, Tonino Valerii rendezésében. A főszerepet Terence Hill játszotta, aki valósággal szárnyakat kapott híres partnerétől. Fonda a megfáradt, öregedő revolverhőst alakította, aki még egyszer, utoljára harcba száll a gonosz banditákkal. Kettősük olyan sikert aratott, hogy A nevem: Senkit máig a műfaj egyik legjobb darabjaként tartják számon.

A hetvenes években is fáradhatatlanul játszott tovább: legtöbbször, sokszor átlagos bűnügyi történeteket vitt sikerre nagyszerű alakításaival. A sors különös fintoraként csak élete végén, utolsó filmjéért, Az aranytóban (1981) nyújtott alakításáért nyert Oscar-díjat. Az aranyszobrocskát már nem tudta átvenni: a díjat otthonába vitték el, ahol szakállasan, tolókocsiban vette át az élete álmát jelentő nagy kitüntetést.

Ötször nősült, két gyermeke, Jane Fonda és Peter Fonda sikerrel  követte a színészi pályán. Néhány hónappal az Oscar-díj átvétele után, 1982. augusztus 12-én elhunyt. Alakja azonban halhatatlan, bevonult a filmművészet legnagyobb legendái közé.